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Die Purin- und Pyrimidinbasen der Nukleinsäuren

Bei den Grundstrukturen der Purine und Pyrimidine sind die unterschiedlichen Nummerie-rungen der Ringe zu beachten!

Die Pyrimidinbasen:

Oxypurine und Oxypyrimidine, d.h. Purine bzw. Pyrimidine mit einer O-Rest, zeigen das Phänomen der Keto-Enol-Tautomerie.

Zur korrekten Informationsübertagung bei der Trans-kription in der Zelle muss allerdings die Ketoform vorliegen. Diese wird im Gleichgewicht auch stark bevorzugt wird.

Keto-Enol-Tautomerie von Oxypurinen und Oxypyrimidinen

Der Aufbau von Nucleosiden und Nucleotiden

Nukleotide sind die Bausteine der Nukleinsäuren, sprich der DNA und der RNA.

Nucleosid = Base + Ribose (Zucker)
Nucleotid = Base + Ribose + 1-3 Phosporsäuregruppe(n)

Mononucleotid = Nucleosidmonophospat (NMP) Base + Ribose + 1 Phosphorsäuregruppe
Dinucleotid = Nucleosiddiphosphat (NDP) Base + Ribose + 2 Phosphorsäuregruppen
Trinucleotid = Nucleosidtriphosphat (NTP) Base + Ribose + 3 Phosphorsäuregruppen

Einige Beispiele:

Base:
Nucleosid:
Nucleosidmonophosphat:

Adenin (A)
Guanin (G)
Thymin (T)
Cytosin (C)
Hypoxanthin

Adenosin
Guanosin
Thymidin
Cytididn
Inosin

Adenosinmp = AMP
Guanosinmp = GMP
Thymidinmp = TMP
Cytidinmp = CMP
Inosinmp = IMP

Die Basen werden über eine N-glykosidische Bindung an das C 1’-Atom der Ribose (RNA) bzw. der Desoxyribose (DNA) gehängt. Die Phosphorsäuregruppen werden am C 5’–Atom des Zuckers befestigt. In einem Polynucleotid kommen nie Ribose und Desoxyribose neben-einander vor!

DNA und RNA unterscheiden sich sehr stark in ihren Zerfallsgeschwindigkeiten. Während die RNA in Wasser eine Halbwertszeit von Stunden hat, verfügt die DNA über eine Halbwertszeit von Jahrtausenden!

Beispiele eines RNA- Mononucleotides und eines DNA- Mononucleotides:

Bedeutung der Nucleotiden:

  • Extrazelluläre Signalmoleküle, z.B. Durchblutungsregulierung vieler Gewebe durch Adenosin
  • Überträger von Methylgruppen (Bsp. S-Adenosylmethionin (SAM) = aktives Methio-nin)
  • Veränderte Nucleoside werden bei Tumorbekämpfung und Viruserkrankungen eingesetzt (s. später)

Ein weiteres sehr wichtiges Signalmolekül ist das cyclische AMP, kurz cAMP.

Mononucleotide sind Träger energiereicher Phosphatgruppen, die eine Anlagerung weiterer Phosphatgruppen begünstigen. In Zellen werden laufend Phosphatgruppen und somit Energie vom einem Nucleosidtriphosphat auf ein Nucleosiddiphosphat übertragen .

Beispiele für Übertragung von g-Phosphatresten (3. Phosphatgruppe bei TP):

UDP + ATP ‹› UTP + ADP
IDP + ATP ‹› ITP + ADP
GDP + ATP ‹› GTP + ADP
3. Biosynthese von Purinnucleotiden

Der Purinkern wird aus den AS Gln, Asp, Gly sowie Formiat und HCO3- aufgebaut:

Die Biosynthese erfolgt zuerst über die offene Form des Ribonucleotides, die später geschlos-sen wird. Die Synthese des IMP liegt allen anderen Purinnucleotiden zugrunde:

  • Ribose-5-Phosphat reagiert mit ATP unter Abspaltung vom AMP zu 5-Phosphoribosyl-1-Pyrophosphat (PRPP). Benötigtes Enzym: Ribosephosphat-Pyro-phosphokinase.
  • Unter Katalyse durch PRPP-Amidotransferase reagiert PRPP mit Glutamin unter Abspaltung von Pyrophosphat und Glutamat zu 5-Phosporibosylamin.
  • In 9 Schritten wird das C- und N-Skelett des Purins synthetisiert. Es entsteht dabei das Inosinmonophosphat aus dem die weiteren MP gebildet werden können.

Biosynthese von Pyrimidinnucleotide

Aspartat und Carbamylphosphat liefern die C- und die N-Atome für den Pyrimidinkern. Carbamylphosphat wird auch für die Harnstoffsynthese verwendet.

Wie schon das IMP bei der Purinsynthese ist das UMP der Grundbaustein für alle weiteren MP in der Pyrimidinsynthese.
Aus UMP wird durch zweimalige Anlagerung von Phosphatgruppen (aus ATP) UTP hergestellt. Um CTP zu synthetisieren werden Glutamin und ATP benötigt, die zu Glutamat, ADP und anorganischem Phosphat reagieren.

Auch in der Pyrimidinsynthese finden wir multifunktionelle Enzymproteine: Es sind deren 3 für insgesamt 6 Biosyntheseschritte. Multifunktionelle Proteine enthalten mehrere aktive Domänen, also mehrere katalytisch aktive Zentren.

  • CAD-Protein: enthält Aspartattranscarbamylase, Carbamylphosphatase, Dihydrooro-tase
  • Enzym mit Orotatphosphoribosyltransferase und OMP- Decarboxylase
  • Dihydroorotat- Dehydrogenase. Nur 1 Funktion

Biosynthese von Desoxyribonucleotiden

Der entscheidende Schritt ist die Umwandlung von Ribonucleotiden in Desoxyribonucleotide. Das verantwortliche Enzym heisst: Ribonucleotid-Reduktase

Reaktionsgleichung:

Ribonucleotiddiphosphat + NADPH + H+ Desoxyribonucleotiddiphosphat + NADP+ + H2O
Herkunft des H+ für die Biosynthese: [H] wird von einem Molekül auf das nächste übertragen!

Desoxyribonucletoiddiphosphat (dNDP) + ATP ‹› dNTP + ADP
Die Ribonucletotidreduktase wird durch ATP aktiviert und durch dATP inhibiert.

Thymidinnucleotide entstehen durch Methylierung von dUMP. Das verantwortliche Enzym heisst Thymidylat-Synthase:
dUMP + N5, N10- Methylen-Tetrahydroflat dTMP + 7,8- Dihydrofolat

Hemmstoffe der Purin- und Pyrimidinsynthese

Aminopterin/ Amethopterin = Methotrexat Analoge der Folsäure hemmen die Di-hydrofolatreduktase keine Neusynthese von Thymidinnucleotiden

Medizinischer Hinweis: Methotrexat ist Zystostatika in der Tumortherapie.

Regulation der Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden

Die Purinbiosynthese wird v.a. auf der Stufe der PRPP-Amidotransferase reguliert. Es exis-tieren eine aktive, monomere Form und eine inaktive, dimere Form.

PRPP stimuliert den Übergang von der dimeren Form (zweiteilig) in die monomere Form Þ aktiviert die PRPP-Amidotransferase und somit die IMP-Biosynthese.
Alle Purinnucleotide (Endprodukte) bewirken eine Verschiebung des Gleichgewichtes auf die dimere Seite oder anders gesagt eine Inhibition des Enzyms.

Eine weitere Regulationsmöglichkeit besteht in der „Cross-Regulation“ bei der Umwandlung von IMP in AMP/ADP/ATP bzw. GMP/GDP/GTP.

Das CAD-Protein Dihydroorotatdehydrogenase reguliert die Pyrimidinbiosynthese.

Allosterisch reguliertes Enzym: Carbamylophospatsynthetase II Þ wird durch das Endpro-dukt der Biosynthese , UTP, gehemmt (allosterisch = nicht im aktiven Zentrum des Enzyms)

PRPP ist ein wirksamer allosterischer Aktivator

Dihydroorotase und Dihydroorotatdehydrogenase Aktivität wird durch Orotat (Produkt der Biosynthese) gehemmt.

Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidinen

Während beim intrazellulärem Abbau von Nucleinsäuren Purine und Pyrimidine entstehen, entstehen bei der intestinalen Resorption von Nahrungsstoffen die Purin- und Pyriminbasen.

Für die Recyclierung von Adenin, Hypoxanthin und Guanin werden zwei Enzyme benötigt:

  • Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT): Adenin ------PRPP abhängig---- AMP
    Enzym wird durch Adenosinnucleotide (bes. AMP) gehemmt
  • Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT): Recycling von Hypoxan-thin und Guanin. PRPP ist hier Phosphoribosyldonator. Hemmung erfolgt durch die Endprodukte IMP und GMP.

Da ein System von mehr als 15 Enzymen Purine, Purinnucleoside und Purinnucleotide inei-nander überführt, ist der Organismus zu einem gewissen Grad unabhängig von der Biosyn-these aus den Grundbausteinen.

Wichtige Bestandteile des Recyclingsystemes

Purinnucleotidcyclus

IMP Adenylosuccinat-Synthetase Adenylosuccinat Adenylosuccinat-Lyase AMP AMP-Desaminase IMP

Bei gesteigerter Muskelarbeit stiegt die NH3 Produktion im Muskel. Eine Störung des Purinnucleotidcyclus bewirkt also eine Störung der Muskeltätigkeit!

Die Transformation von Aspartat in Fumarat ist für den Citrat-Cyclus wichtig Þ Bestückung des Citrat-Cyclus mit anaplerotischen Reaktionen (den Cyclus auffüllend), d.h. Versorgung mit Cycluszwischenprodukten die bei der Biosynthese wieder abfliessen.

Pyrimidinnucleotidcyclus:

  • Biosynthese von 400-700 mg pro Tag ( Purine ebenfalls soviel)
  • Recyclingsystem: vorhanden, aber wenig bekannt
  • Grösster Bedarf wird durch Recycling gedeckt

ZNS: schlechte Enzymausstattung für Pyrimidinbiosynthese, dafür höchste Recycling-aktivität!
Auch Erythrocyten weisen eine grosse Menge an Recyclingenzymen auf. Sie besitzen ja keinen Kern für Syntheseaktivitäten.

Abbau von Purinnucleotiden

Harnsäure: Endprodukt bei Primaten, Vögeln, einigen Reptilien
Schwer wasserlöslich
4-6 mmol/tag scheidet der Mensch aus. Das entspricht der Biosynthesemenge.
Allantoin: weiteres Abbauprodukt der Harnsäure, andere Säuger, Reptilien, Mollusken
Besser wasserlöslich als Harnsäure
Fische: Spalten Allantoin in Harnstoff und Glyoxylsäure

Beim Purinabbau wird keine Energie gewonnen!

Abbau von Pyrimidinnucleotiden

Der Pyrimidinabbau erfolgt in der Leber. Dabei wird Energie frei, da Acetat und Propionat oxidierbare Verbindungen sind.

Pathobiochemie – Purinstoffwechsel

Die Hemmung der Purinnucleotidbiosynthese, d.h. Blockierung der Nucleinsäuren-Biosyn-these, durch Metabolitanaloge hat Zelltod zur Folge.

Bei einer Überproduktion von Purinnucleotiden steigt die Abbaumenge und Harnsäure lagert sich an: Hyperuricämie. Es kann nur eine bestimmte Menge Harnsäure gebunden und ausgeschieden werden.
Man unterscheidet zwischen primärer und sekundärer Hyperuricämie. Die primäre ist erblich bedingt und bei ihr sind die Biosynthese und/oder die Ausscheidung betroffen . Die sekundäre ist eine Folge erhöhten Purinbasenabbaus durch Zelltod ( z.B. wegen Krankheit) oder wegen einer Nierenerkrankung die die Ausscheidung behindert.

Gicht: Harnsäureablagerung in Gelenken, Schleimbeuteln, Sehnenscheiden, Subcutis, Nieren-mark. Ist von chronischen Krankheiten und akuten Entzündungsschüben begleitet.

Bei Luxuskonsum, d.h. hoher Fleischkonsum, werden dem Körper viele Purinbasen zuge-führt, was wiederum erhöhte Harnsäuremengen zur Folge hat.

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