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Apolipoproteine

Aufbau der Apolipoproteine

Die meisten Lipoproteinklassen sind mit jeweils spezifischen Apolipoproteinen ausgestattet. Ausser ihrer strukturgebenden Funktion haben Apolipoproteine wichtige Aufgaben im Rahmen des Metablismus der Lipoproteine zu erfüllen. So sind die Apolipoproteine B100 sowie E Liganden für spezifische Rezeptoren, die ihre Internalisierung und damit ihren weiteren Stoffwechsel vermitteln. Das Apolipoprotein CII ist ein unerlässlicher Aktivator der Lipoproteinlipase, die Apolipoproteine AI, CI und D aktivieren die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT).

Stoffwechsel der Lipoproteine

Triacylglycerinreiche Lipoproteine entstehen in Darm und Leber. Chylomikronen entstehen im Darm und enthalten die Apolipoproteine AI, AII und B48. VLDL entstehen in der Leber und enthalten die Apolipoproteine CI-III, B100 und E.

Triacylglycerinreiche Lipoproteine werden durch die Lipoproteinlipase abgebaut. HDL übertragen die Apolipoproteine C und E auf Chylomikronen und erhalten im Gegenzug das Apolipoprotein A der Chylomikronen. Besonders wichtig für die Chylomikronen ist das Apolipoprotein CII als Cofaktor der Lipoproteinlipase. Dieses lipolytisch wirksame Enzym ist an den Endothelzellen der Kapillaren sowie an der Plasmamembran der extrahepatischen Gewebe lokalisiert und katalysiert die Spaltung von Triacylglycerin zu Glycerin und Fettsäuren. Die Fettsäuren werden von den extrahepatischen Geweben aufgenommen und verstoffwechselt, dagegen gelangt Glycerin zur Leber um dort phosphoryliert und anschliessend in den Stoffwechsel eingschleust zu werden.

In der Peripherie werden Chylomikronen zu Remnants abgebaut, welche über spezifische Rezeptoren für die Apolipoproteine A und E in die Leber aufgenommen und schliesslich abgebaut werden.
VLDL reichern sich durch Wechselwirkung mit HDL-Partikeln mit den Apolipoproteinen E und C, besonders CII, an. Aus diesem Grund werden VLDL-Partikel am Kapillarendothel durch die dort vorhandene Lipoproteinlipase abgebaut, wobei ein Partikel intermediärer Dichte, das IDL (intermediate density lipoprotein) entsteht. Auf einem in seinen Einzelheiten nicht aufgeklärten Weg werden in der Leber aus IDL die LDL-Partikel gebildet. Die letzteren enthalten überwiegend das Apolipoprotein B, die auf dem IDL-Partikel noch vorhandenen Apolipoproteine C und der grösste Teil der Apolipoproteine E gehen bei dieser Umwandlung verloren. Zum Teil erfolgt dies durch Austausch mit HDL-Partikeln, jedoch ist auch eine Wechselwirkung mit dem Apolipoprotein B- und C-Rezeptor der Hepatozyten notwendig.

Pathobiochemie

Generell kann man Hypo- und Hyperlipoproteinämien unterscheiden. Neben primären Lipoprotein-Stoffwechselstörungen, die auf genetischen Defekten beruhen, kommen wesentlich häufiger sekundäre Lipoprotein-Stoffwechselstörungen vor, die durch Diätfehler oder andere Primärerkrankungen verursacht werden.

Hyperlipoproteinämien stellen ein schwerer Gesundheitsrisiko dar
Risikofaktoren sind neben Adipostitas, Diabetes mellitus, Hypertonie und Zigaretten-rauchen auch Hyperlipoproteinämien und erhöhte Cholesterinspiegel.

Primäre Hyperlipoproteinämien beruhen auf genetischen Defekten des Lipoprotein-stoffwechsels. Aufgrund ihres Erscheinungsbildes lassen sich fünf Typen von primären Hyperlipoproteinämien unterscheiden:

Hyperlipoproteinämie Typ I: Der Triacylglyceringehalt des Serums ist erhöht. Der Grund für diesen Anstieg der Plasmatriacylglycerine ist ein Mangel an Lipoproteinlipase. In manchen Fällen fehlt auch das Apolipoprotein CII, so dass es nicht zur Aktivierung der Lipoproteinlipase kommt. Dieser Mangel an Lipoproteinlipase-Aktivität führt dazu, dass Nahrungsfette zwar resorbiert und als Chylomikronen ins Blut eingespeist, aber nicht rasch genug verwertet werden können. Die Therapie der Erkrankung besteht in einer Reduktion der Fettzufuhr.

Hyperlipoproteinämie Typ II: Diese Erkrankung ist durch eine sehr starke Erhöhung der Cholesterinkonzentration des Serums gekennzeichnet, die mit einer Erhöhung der LDL-Fraktion einhergeht. Die Ursache des Defekts liegt in einem Funktionsdefekt des LDL-Rezeptors. Dies führt zu einer verminderten LDL-Aufnahme und damit zum Anstieg des Serumcholesterins. Auf der anderen Seite fällt die Hemmung der endokrinen Cholesterinbiosynthese der extrahepatischen Gewebe durch die LDL-Aufnahme weg, so dass es zur überschüssigen Cholesterinbiosynthese kommt. Dies erhöht die Serumcholesterinkonzentration und damit das Arterioskleroserisiko weiter.
Die Behandlung besteht darin, das Plasma in regelmässigen Abständen durch Affinitätschromatographie an einer mit einem Apolipoprotein B-Antikörper dotierten Matrix zu behandeln. Daneben muss die Cholesterinzufuhr gesenkt werden. Ein weiteres Therapieprinzip besteht in der Behandlung mit Hemmstoffen der HMG-CoA-Reduktase.

Hyperlipoproteinämie Typ III: Die Patienten sind homozygot für eine als Apo E2 bezeichnete Variante des Apolipoprotein E. Lipoproteine mit diesem Protein werden nicht vom LDL-Rezeptor erkannt, weswegen sich im Blut relativ cholesterinreiche Apolipoproteine ansammeln, die von einem spezifischen, als Scavenger Rezeptor bezeichneten Makrophagen-rezeptor gebunden werden. Dies führt zur Internalisierung und zur Umwandlung von Makrophagen in lipidreiche Schaumzellen. Im Serum finden sich erhöhte Triacylglycerin- und Cholesterinspiegel. Das Arterioskleroserisiko ist extrem hoch. Die Behandlung besteht in einer Reduktion der Cholesterinzufuhr.

Hyperlipoproteinämien Typ IV und V: Diese Formen der Hyperlipo-proteinämie zeichnen sich durch eine deutliche Zunahme der Triacylglycerine mit einer geringgradigen Zunahme des Cholesteringehalts im Serum aus. Der metabolische Defekt der Erkrankungen ist nicht bekannt, häufig handelt es sich aber um Patienten mit auffallendem Uebergewicht oder Diabetes mellitus.

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